魯藥監(jiān)規(guī)〔2024〕3號《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任實施細(xì)則〉的通知》

《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任實施細(xì)則〉的通知》





魯藥監(jiān)規(guī)〔2024〕3號

省局各檢查分局，有關(guān)直屬單位：

為進(jìn)一步貫徹落實《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定〉的公告》（2022年第126號）和《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》（2023年第132號）要求，省局研究制定了《山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任實施細(xì)則》，已經(jīng)省局黨組會審議通過，現(xiàn)印發(fā)給你們，請認(rèn)真組織貫徹實施。



 

山東省藥品監(jiān)督管理局

2024年5月15日




 

山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任實施細(xì)則




 

第一章　總　則

第一條　為進(jìn)一步落實委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（以下簡稱B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》（以下簡稱《檢查指南》）等有關(guān)規(guī)定，制定本實施細(xì)則。

第二條　本實施細(xì)則適用于山東省內(nèi)B證持有人依法落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任行為及其監(jiān)督管理。

第三條　B證持有人應(yīng)當(dāng)具備保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰?，依法對藥品全生命周期的質(zhì)量安全承擔(dān)主體責(zé)任。B證持有人應(yīng)當(dāng)加強對其委托開展藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、藥物警戒等活動的單位的管理，保證受托單位依照協(xié)議履行質(zhì)量保證義務(wù)并依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

第四條　B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)品種的情況，配備足夠的資源、人員等，加強對關(guān)鍵人員的培訓(xùn)，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審核，確保委托生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。

第五條　B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強溝通配合，建立完善溝通機(jī)制保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接。當(dāng)變更控制、偏差、檢驗結(jié)果超標(biāo)或超趨勢、質(zhì)量投訴、藥品不良反應(yīng)等方面出現(xiàn)爭議時，雙方應(yīng)當(dāng)及時開展溝通協(xié)商，確保在合法合規(guī)、風(fēng)險可控的范圍內(nèi)妥善解決，共同保障藥品質(zhì)量安全。藥品質(zhì)量出現(xiàn)異常時，雙方要第一時間控制風(fēng)險、排查原因、全面整改，采取有效風(fēng)險控制措施。

 

第二章　落實主體責(zé)任要求

第六條　B證持有人嚴(yán)格落實藥品管理相關(guān)法律法規(guī)要求，建立覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程的質(zhì)量管理體系并持續(xù)改進(jìn)，建立藥品質(zhì)量目標(biāo)，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。

第七條　B證持有人應(yīng)當(dāng)依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)證明文件，按照規(guī)定通過藥品GMP符合性檢查后方可上市銷售藥品。當(dāng)住所（經(jīng)營場所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等發(fā)生變化時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)許可登記要求進(jìn)行變更。

B證持有人獲批藥品生產(chǎn)許可證后，不得擅自變更或降低藥品監(jiān)管部門許可驗收時的標(biāo)準(zhǔn)和條件。當(dāng)放行上市產(chǎn)品的數(shù)量增加時，企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強硬件建設(shè)、配備充足人員、加強信息化管理、提高質(zhì)量管理水平等確保滿足上市放行產(chǎn)品的質(zhì)量管理要求。

藥品上市許可申請未能獲得批準(zhǔn)的，申請人應(yīng)當(dāng)在6個月內(nèi)申請注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請核減相應(yīng)生產(chǎn)范圍。藥品生產(chǎn)許可批準(zhǔn)后，長期未申報藥品上市許可申請且設(shè)施、設(shè)備、人員等明顯不滿足藥品生產(chǎn)許可及注冊要求的，參照上述要求執(zhí)行。

第八條　B證持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰、與所持有藥品相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)、足夠數(shù)量的管理和操作人員，確保滿足所持有藥品品種類型、品種數(shù)量、生產(chǎn)批次等質(zhì)量管理的實際需求。

B證持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨立的質(zhì)量管理部門，明確其履行全過程質(zhì)量管理職責(zé)、參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動、負(fù)責(zé)審核所有與質(zhì)量管理有關(guān)的文件。

第九條　法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人對藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)按照《規(guī)定》《公告》《檢查指南》要求落實全過程質(zhì)量管理主體責(zé)任。

企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具備醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域工作經(jīng)驗，熟悉藥品管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度，具備較強的法律意識、責(zé)任意識、質(zhì)量意識、風(fēng)險意識，定期研究質(zhì)量管理主體責(zé)任落實措施，切實履行職責(zé)。

第十條　企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵崗位人員應(yīng)當(dāng)為B證持有人全職人員，并符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范要求。質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人不得互相兼任。企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)、職責(zé)要求按照《規(guī)定》執(zhí)行。關(guān)鍵人員不得有藥品相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動的情形。

委托生產(chǎn)無菌藥品的，B證持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少5年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少3年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，B證持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品3年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。

B證持有人可以依據(jù)委托生產(chǎn)品種特點、生產(chǎn)規(guī)模、受托生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量等實際情況設(shè)置多個質(zhì)量受權(quán)人，分工明確，覆蓋所有上市產(chǎn)品的放行職責(zé)。臨時轉(zhuǎn)授權(quán)的，轉(zhuǎn)受權(quán)人員應(yīng)當(dāng)符合質(zhì)量受權(quán)人的相關(guān)資質(zhì)，經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并以書面形式規(guī)定轉(zhuǎn)授權(quán)范圍、事項及時限，原質(zhì)量受權(quán)人仍需承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

第十一條　鼓勵B證持有人自建質(zhì)量控制實驗室開展檢驗，人員、設(shè)備、設(shè)施應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，確保產(chǎn)品按規(guī)定完成全部檢驗項目。委托受托生產(chǎn)企業(yè)開展檢驗的，應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的人員、設(shè)備、設(shè)施、質(zhì)量管理情況等進(jìn)行現(xiàn)場考核，確認(rèn)其具有完成受托檢驗的能力。B證持有人應(yīng)當(dāng)對受托檢驗的全過程進(jìn)行監(jiān)督，委托生產(chǎn)生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥的，每年應(yīng)按規(guī)定抽取部分批次進(jìn)行檢驗結(jié)果比對，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗?zāi)芰M足產(chǎn)品要求。

原則上，B證持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業(yè)檢驗設(shè)備，B證持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗；B證持有人應(yīng)當(dāng)對第三方檢驗機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向區(qū)域檢查分局報告。

第十二條　委托開展生產(chǎn)、經(jīng)營、藥物警戒等工作的，應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂委托協(xié)議及質(zhì)量協(xié)議，B證持有人與受托方質(zhì)量體系應(yīng)當(dāng)緊密銜接，共同構(gòu)成覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理體系。委托儲存、運輸藥品的，B證持有人應(yīng)當(dāng)對受托方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，按照有關(guān)規(guī)定與受托方簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并定期審核受托企業(yè)的儲存、運輸管理情況，確保儲存、運輸過程符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求。

第十三條　B 證持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的藥品。不得通過質(zhì)量協(xié)議轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當(dāng)由B證持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。

第十四條　B證持有人應(yīng)當(dāng)按照要求建立培訓(xùn)管理制度，制定培訓(xùn)方案或者計劃，對藥品全生命周期涉及人員開展上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括理論實踐、法律法規(guī)、崗位職責(zé)、操作技能等。開展委托生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)人員能夠持續(xù)滿足生產(chǎn)產(chǎn)品的需求。

B證持有人的關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟練掌握藥品法律法規(guī)和相關(guān)文件要求，熟悉所持有藥品的質(zhì)量屬性、工藝特點、風(fēng)險特征，持續(xù)強化培訓(xùn)，提升業(yè)務(wù)水平和履職能力，按照要求通過培訓(xùn)考試系統(tǒng)進(jìn)行個人履職能力評估，接受監(jiān)管部門組織的監(jiān)督檢查、風(fēng)險交流等活動中開展的現(xiàn)場評估抽查，并定期評估培訓(xùn)效果。

第十五條　B證持有人應(yīng)當(dāng)履行藥品上市放行責(zé)任，制定藥品上市放行規(guī)程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠放行規(guī)程，明確藥品的上市放行標(biāo)準(zhǔn)，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核。應(yīng)當(dāng)審核藥品生產(chǎn)過程符合GMP、核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝以及原輔包符合法定要求，檢驗結(jié)果符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。符合規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市。當(dāng)作出不予上市放行決定時，B證持有人應(yīng)當(dāng)立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)。

當(dāng)藥品放行后，發(fā)現(xiàn)存在不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者經(jīng)藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求等風(fēng)險時，委托雙方應(yīng)當(dāng)及時采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。

第十六條　B證持有人應(yīng)當(dāng)按照要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，并認(rèn)真實施；應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者在年度報告中載明。

B證持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照監(jiān)管部門注冊審核批準(zhǔn)信息制定品種工藝規(guī)程，并加強變更管理。藥品的生產(chǎn)場地、處方組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝信息表及注冊申報資料不一致的情形均應(yīng)當(dāng)列為變更事項。委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險程度由B證持有人評估確定，受托生產(chǎn)企業(yè)在變更實施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。

第十七條　B證持有人應(yīng)當(dāng)在匯總上一年度藥品的生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況基礎(chǔ)上，同時增加委托品種共線、雙方質(zhì)量爭議及受托生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)的負(fù)面信息等情況，形成年度報告。藥品年度報告需經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人（或者其書面授權(quán)人）批準(zhǔn)后在規(guī)定時限內(nèi)報告，確保藥品年度報告的信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯，符合法律、法規(guī)及有關(guān)規(guī)定要求。

不得將重大變更或中等變更拆分成微小變更通過年度報告而代替審批或備案。

第十八條　B證持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。應(yīng)當(dāng)定期考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，及時按照要求報告。當(dāng)收到產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量的投訴時，B證持有人應(yīng)當(dāng)會同受托生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查；B證持有人根據(jù)自查情況，對涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。

委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托企業(yè)，簽訂委托協(xié)議，定期對受托企業(yè)進(jìn)行審核，確保藥物警戒活動持續(xù)符合要求。

藥物警戒負(fù)責(zé)人資質(zhì)、職責(zé)要求按照《規(guī)定》執(zhí)行，保證藥物警戒體系有效運行和持續(xù)改進(jìn)，規(guī)范開展藥物警戒活動。

第十九條　B證持有人應(yīng)當(dāng)建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，并具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險購買合同。責(zé)任賠償能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的風(fēng)險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配。

第二十條　B證持有人應(yīng)當(dāng)建立并實施藥品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建設(shè)信息化追溯系統(tǒng)，保證受托生產(chǎn)企業(yè)建立與受托生產(chǎn)的藥品品種和規(guī)模相適應(yīng)的信息化追溯管理體系，并按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門提供追溯數(shù)據(jù)。

第二十一條　B證持有人是控制風(fēng)險和消除隱患的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，明確與受托生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任分工。藥品存在質(zhì)量問題或其他安全隱患的，B證持有人應(yīng)當(dāng)立即通知相關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，必要時立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)，并按要求及時將藥品召回和處理情況向區(qū)域檢查分局報告。

B證持有人根據(jù)調(diào)查結(jié)果，制定糾正預(yù)防措施，涉及受托生產(chǎn)企業(yè)時，督促其及時完成，確保藥品質(zhì)量缺陷或安全風(fēng)險及時消除。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配合，確保產(chǎn)品的及時召回及風(fēng)險有效控制。

第二十二條　B證持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，制定要求可參考《山東省藥品上市后風(fēng)險管理計劃撰寫指南》，主動開展藥品上市后研究，進(jìn)一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強對已上市藥品的持續(xù)管理。

對附條件批準(zhǔn)的藥品，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究。

第二十三條　B證持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品安全事件處置方案，并組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，B證持有人應(yīng)當(dāng)要求受托生產(chǎn)企業(yè)立即對有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取有效措施進(jìn)行處置，并立即報告省藥監(jiān)局和有關(guān)部門。B證持有人應(yīng)當(dāng)按照應(yīng)急處置有關(guān)要求開展風(fēng)險處置，有效預(yù)防、積極應(yīng)對、及時控制和消除風(fēng)險隱患。

第二十四條　B證持有人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險定期組織對質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、經(jīng)營使用、上市后研究、藥物警戒監(jiān)測等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于1次風(fēng)險研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。

第二十五條　B證持有人應(yīng)當(dāng)定期對質(zhì)量管理體系運行情況進(jìn)行自檢或者內(nèi)審，包括對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督審核。根據(jù)《山東省藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)風(fēng)險自查報告管理辦法》要求，對法律法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范要求實施情況進(jìn)行全面風(fēng)險自查，并按規(guī)定進(jìn)行報告。

第二十六條　B證持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定保障藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)，及時收集匯總分析藥品供求信息。對列入國家實施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單的藥品，計劃停止生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)在計劃停產(chǎn)實施6個月前向省局報告；非預(yù)期停產(chǎn)的，B證持有人應(yīng)在3日內(nèi)報告省局。必要時，向國家藥品監(jiān)督管理部門報告。


 

第三章　質(zhì)量管理體系

第二十七條　委托生產(chǎn)時應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理、企業(yè)信用等情況進(jìn)行考察，按照質(zhì)量優(yōu)先、合規(guī)首選的原則，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)具備受托生產(chǎn)的條件和能力，具備持續(xù)符合藥品GMP以及滿足委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。鼓勵B證持有人選擇便于加強藥品質(zhì)量管理和風(fēng)險防控的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行委托生產(chǎn)。

第二十八條　B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立覆蓋全過程的文件體系，建立完善雙方溝通機(jī)制，確保雙方質(zhì)量體系有效銜接，防止出現(xiàn)職責(zé)交叉或者職責(zé)不清、文件系統(tǒng)遺漏等問題無法確保全過程信息完整、可追溯。

B證持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術(shù)資料，相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，B證持有人應(yīng)當(dāng)及時告知受托生產(chǎn)企業(yè)，如有需要，應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行培訓(xùn)。對受托生產(chǎn)企業(yè)制定的相關(guān)文件、記錄進(jìn)行審核批準(zhǔn)，按要求保存與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。

第二十九條　受托生產(chǎn)企業(yè)存在以下情形的，B證持有人應(yīng)當(dāng)考慮終止委托生產(chǎn)或者更換受托生產(chǎn)企業(yè)：

（一）嚴(yán)重違法、違規(guī)行為被查處的；

（二）出現(xiàn)重大藥品質(zhì)量安全事件的；

（三）質(zhì)量體系不能正常運行，藥品生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量控制的記錄和數(shù)據(jù)不真實的；

（四）共線品種風(fēng)險高，對于已識別的風(fēng)險未及時采取有效的風(fēng)險控制措施，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量的；

（五）拒不配合開展變更、偏差管理、召回、投訴處理等工作的；

（六）有嚴(yán)重違法失信記錄的；

（七）出現(xiàn)多批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

（八）其他應(yīng)當(dāng)終止委托生產(chǎn)的情形。

B證持有人應(yīng)當(dāng)通過合同約定等方式確保終止委托生產(chǎn)活動后，委托雙方技術(shù)資料交接、留樣產(chǎn)品的管理及穩(wěn)定性考察等內(nèi)容，繼續(xù)按照法律法規(guī)和合同要求完成相關(guān)活動。

第三十條　B證持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對受托方進(jìn)行1次審核，同時根據(jù)品種、劑型、生產(chǎn)情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、投訴舉報等情況確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類型及審核頻次。

特殊品種（如生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥、無菌藥品等高風(fēng)險品種、兒童用藥等重點品種）應(yīng)基于風(fēng)險管理的原則適當(dāng)增加審核頻次，每年應(yīng)當(dāng)不少于2次。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險等情況時，B 證持有人應(yīng)當(dāng)立即對受托生產(chǎn)企業(yè)開展有因?qū)徍恕?br />
第三十一條　B證持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)核準(zhǔn)的處方、工藝進(jìn)行生產(chǎn)，確保受托生產(chǎn)過程持續(xù)符合GMP要求。

生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥必須按照要求入駐受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督，鼓勵其他品種基于風(fēng)險開展現(xiàn)場監(jiān)督。派駐人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求。派駐人員工作職責(zé)及B證持有人抽樣檢驗等相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確。

生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，B證持有人持續(xù)提升全過程質(zhì)量管理水平，相關(guān)工作按照《公告》要求執(zhí)行。

第三十二條　B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)受托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)的廠房設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力能滿足委托生產(chǎn)需要；監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)按計劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)與驗證。

第三十三條　對于共線生產(chǎn)的，雙方應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》進(jìn)行評估，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。B證持有人應(yīng)當(dāng)定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。對共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。

B證持有人對持有品種的共線生產(chǎn)可行性和可控性負(fù)主體責(zé)任，審核批準(zhǔn)受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告，定期審核共線生產(chǎn)風(fēng)險控制措施，確保有效控制共線生產(chǎn)的污染和交叉污染風(fēng)險。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更時，應(yīng)當(dāng)及時書面告知對方，B證持有人應(yīng)當(dāng)全面評估，按程序?qū)徍伺鷾?zhǔn)變更申請、報告。

第三十四條　B證持有人應(yīng)當(dāng)履行物料（原輔料、藥包材）管理的主體責(zé)任，對物料供應(yīng)商進(jìn)行選擇、管理和審核，建立合格供應(yīng)商檔案，必要時受托生產(chǎn)企業(yè)可以參與質(zhì)量審核過程。

B證持有人應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險明確物料分級管理原則及現(xiàn)場審核要求。通過評估確定審核主體、方式、內(nèi)容、周期，原則上關(guān)鍵物料的現(xiàn)場審核周期不超過3年。

B證持有人應(yīng)當(dāng)加強對受托生產(chǎn)企業(yè)物料管理活動的監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議規(guī)定的義務(wù)，受托生產(chǎn)企業(yè)在物料管理過程中發(fā)現(xiàn)異常情況的，及時報告B證持有人。

第三十五條　B證持有人應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品返工、重新加工、回收活動的管理制度，對受托品種建立的相關(guān)文件經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)，并對以上活動進(jìn)行監(jiān)督。

第三十六條　B證持有人應(yīng)當(dāng)確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的確認(rèn)和驗證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）后，方可進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證；工藝驗證、清潔驗證的方案和報告經(jīng)雙方批準(zhǔn)。

第三十七條　B證持有人應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量協(xié)議明確物料和中間產(chǎn)品的檢驗責(zé)任。相關(guān)檢驗由受托生產(chǎn)企業(yè)完成時，應(yīng)當(dāng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行方法學(xué)的驗證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)Ｂ證持有人審核批準(zhǔn)。任何一方發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果超標(biāo)或檢驗結(jié)果超趨勢的，應(yīng)當(dāng)立即通知對方，雙方共同對產(chǎn)品質(zhì)量問題進(jìn)行分析和處理。

第三十八條　B證持有人應(yīng)當(dāng)確保留樣樣品儲存條件和數(shù)量符合GMP要求，并按照規(guī)定進(jìn)行記錄。其中，受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行成品、物料留樣（包括留樣方法和取樣數(shù)量等）時，必須經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。對于留樣過程發(fā)現(xiàn)的異常情況，B證持有人應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查并采取風(fēng)險控制措施。

第三十九條　B證持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托生產(chǎn)企業(yè)完成。受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)產(chǎn)品的出廠放行。物料的放行職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確，確保物料的放行符合要求。

第四十條　雙方應(yīng)當(dāng)明確物料和產(chǎn)品運輸過程責(zé)任，防止混淆、差錯、污染和交叉污染，確保物料和產(chǎn)品運輸過程符合《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》。對于儲存和運輸有特殊要求的品種，確保全過程處于規(guī)定的儲存條件，并按照規(guī)定做好監(jiān)測記錄。

第四十一條　雙方應(yīng)當(dāng)明確持續(xù)穩(wěn)定性考察責(zé)任，確保按照約定實施，鼓勵基于產(chǎn)品特點增加穩(wěn)定性考察批次數(shù)。受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察的，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)，鼓勵B證持有人對穩(wěn)定性考察樣品的檢驗過程進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)督。

第四十二條　B證持有人應(yīng)當(dāng)建立符合法律法規(guī)要求的偏差管理程序。對生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的偏差，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。

B證持有人應(yīng)當(dāng)對委托產(chǎn)品相關(guān)的偏差、檢驗結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行調(diào)查，采取必要的糾正和預(yù)防措施，并確保有效執(zhí)行。

第四十三條　B證持有人應(yīng)當(dāng)確保按照協(xié)議要求完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。

第四十四條　B證持有人應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確，受托生產(chǎn)企業(yè)在自檢活動中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施，應(yīng)當(dāng)及時向B證持有人報告。

第四十五條　在委托生產(chǎn)期間，受托生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)不良信用記錄情形的，B證持有人應(yīng)當(dāng)及時進(jìn)行審核并將審核情況報告區(qū)域檢查分局。同時，B證持有人要派員駐廠對委托生產(chǎn)過程進(jìn)行管理，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合藥品GMP及法規(guī)要求。


 

第四章　其　他

第四十六條　B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合藥品監(jiān)督管理部門對本單位的監(jiān)督檢查和抽樣檢驗，并配合對相關(guān)方的延伸檢查。不得拒絕、逃避監(jiān)督檢查和抽樣檢驗，偽造、銷毀、隱匿有關(guān)證據(jù)材料，或者擅自動用查封、扣押物品。

第四十七條　B證持有人應(yīng)當(dāng)組織對監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行整改，督促受托生產(chǎn)企業(yè)完成對自身缺陷的整改，B證持有人應(yīng)對與委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的缺陷整改內(nèi)容進(jìn)行審核、確認(rèn)，涉及影響批產(chǎn)品質(zhì)量的，提出批產(chǎn)品處理意見。

第四十八條　B證持有人及其關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)依法對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

 

第五章　附　則

第四十九條　血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

本實施細(xì)則自2024年7月1日起施行。

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本文關(guān)鍵詞： 魯藥監(jiān)規(guī), 山東省藥品監(jiān)督管理局, 山東省, 委托, 生產(chǎn), 藥品, 上市, 許可, 持有人, 落實, 主體責(zé)任, 實施細(xì)則, 通知